Ban đầu là nơi sinh sống của nhóm người Mỹ bản địa Miwok, sông Stanislaus được khám phá vào đầu những năm 1800 bởi người Tây Ban Nha, những người đã bắt buộc người bản địa làm việc trong các hệ thống truyền giáo thuộc địa và tổng thống. Con sông được đặt tên theo Estanislao, người đã lãnh đạo cuộc nổi dậy ở California do người México chỉ huy vào năm 1828, nhưng cuối cùng đã bị đánh bại trên sông Stanislaus (sau đó được gọi là Río de los Laquisimes). Trong cơn sốt vàng California, sông Stanislaus là điểm đến của hàng chục nghìn người tìm vàng; nhiều người trong số họ đến được California qua đèo Sonora, nằm ở đầu nguồn của Middle Fork. Nhiều thợ mỏ và gia đình của họ cuối cùng đã định cư dọc theo hạ lưu sông Stanislaus. Các trang trại và trại chăn nuôi mà họ xây dựng hiện là một phần của khu vực nông nghiệp giàu có nhất ở Hoa Kỳ.Các công ty khai thác ban đầu được thành lập để dẫn nước sông Stanislaus trực tiếp đến các mỏ vàng thông qua các hệ thống kênh và ống thoát nước phức tạp đến trước các huyện thủy lợi do nông dân thành lập, họ là những người tìm kiếm mức độ kiểm soát sông lớn hơn. Bắt đầu từ đầu những năm 1900, nhiều đập nước được xây dựng nhằm trữ và chuyển nước; những hệ thống này thường được ghép nối với các hệ thống thủy điện, doanh thu của chúng chiếm phần lớn của các dự án nước. Đến những năm 1970, việc xây dựng Đập New Melones của liên bang đã kích động sự phản đối lớn từ các nhóm sinh thái và môi trường (được ghi lại trên Cơ quan lưu trữ sông Stanislaus), những người phản đối việc mất một trong những đoạn sông chảy tự do cuối cùng của sông Stanislaus. Mặc dù đến cuối, đập New Melones đã được xây dựng, việc hoàn thành con đập này đã đánh dấu sự kết thúc của việc xây dựng đập quy mô lớn ở Hoa Kỳ.[3]Quyền nước dọc theo sông Stanislaus là một chủ đề gây nhiều tranh cãi, các quyền cấp cao của nông dân gây nên mâu thuẫn với luật liên bang và tiểu bang trong việc bảo vệ cá hồi và cá hồi vân đang có nguy cơ tuyệt chủng. Các quận thủy lợi ở Stanislaus cho rằng việc dẫn nước cho cá gây nhiều thiệt hại đến nền kinh tế địa phương, đặc biệt là trong những năm hạn hán. Các nhà quản lý nước đã phải vật lộn để tìm ra sự cân bằng giữa các nhu cầu cạnh tranh, bao gồm tái tạo nước ngầm, kiểm soát lũ lụt và các hoạt động giải trí trên sông như câu cá và chèo ghềnh vượt thác.